FLARE V3特性预告:新技术与性能提升

最新的Flare版本V3即将发布,这里预告一下部分新功能。

GPU加速的自由能微扰(FEP)

自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)计算可用来预测同系物的相对结合亲和力变化。 在FEP计算中,分子通过非物理(“炼金术”)途径逐渐转变为结构上密切相关的类似物。通过对这些互相转化的终态之间的自由能差(ΔΔG)的计算评估,可以获得与实验值相比约1kcal/mol的预测精度。

Flare V3内置了FEP计算工作流,支持GPU加速计算。它将AMBER Tools,OpenMM,LOMAP,Sire和BioSimSpace等开源工具与Cresset专业、直观特性相结合,为完全自动化的FEP工作流程提供了用户友好的界面(图1)。

Flare FEP

Figure 1. Flare V3全自动的FEP工作流

Flare V3中的FEP工作流程已用多种数据集完成内部验证,包括FEP +数据集作为参考基准。初步的结果见表1,FLARE V3的FEP计算结果与Schrodinger的FEP+(Wang et al.)相当,大大地优于AMBER的GPU-TI(Song et al.)。通过Flare图形用户界面和Flare Python API,可以完全控制模拟参数,使您能够探索和设定给定配体集合及其靶蛋白的理想条件。

Table 1. 初步的FEP基准数据测试结果

Data Set Flare V3/UoE Wang et al. Song et al.
R MUE R MUE R MUE
Thrombin 0.88±0.04 0.35±0.04 0.71±0.24 0.76±0.13 0.76 0.46
TYK2 0.87±0.02 0.60±0.04 0.89±0.07 0.75±0.11 0.57 1.07
PTP1B 0.83±0.04 0.84±0.06 0.80±0.09 0.89±0.12 0.71 1.06
JNK1 0.81±0.02 0.85±0.04 0.85±0.07 0.78±0.12 0.47 1.07
MCL1 0.79±0.02 1.30±0.06 0.77±0.05 1.16±0.10 0.65 1.52
BACE 0.78±0.03 1.08±0.05 0.78±0.07 0.84±0.08 0.43 1.20
p38 0.72±0.04 1.44±0.05 0.78±0.07 0.84±0.08 0.38 1.20
CDK2 0.69±0.09 1.02±0.08 0.48±0.19 0.91±0.12 0.47 0.97
  • Wang, L.; Wu, Y.; Deng, Y.; Kim, B.; Pierce, L.; Krilov, G.; Lupyan, D.; Robinson, S.; Dahlgren, M. K.; Greenwood, J.; et al. Accurate and Reliable Prediction of Relative Ligand Binding Potency in Prospective Drug Discovery by Way of a Modern Free-Energy Calculation Protocol and Force Field. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2695–2703. https://doi.org/10.1021/ja512751q.
  • Song, L. F.; Lee, T.-S.; Zhu, C.; York, D. M.; Merz, K. M. Using AMBER18 for Relative Free Energy Calculations. J. Chem. Inf. Model. 2019, 59 (7), 3128–3135. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00105.

Flare V3/FEP采用GPU加速计算,1对分子用1张GTX 1080显卡计算大约需要1天时间。

模板对接(Template Docking)

Lead Finder™(Flare中的对接算法)仅探索配体的两面角空间,因此配体起始的构象可能强烈地影响对接计算的结果。然而,手动控制3D起始构象是一项繁琐的工作,尤其是当大量的配体需要进行对接计算的时侯。

Flare V3中的模板对接(Template Docking)为您提供了一个实际的解决方案,解决了您有已知“模板”配体结合模式时的对接实验,并希望使用此信息来偏置同系物的对接结果。 当使用模板对接时,待对接的分子通过子结构与模板配体叠合,并且用叠合过的构象用于对接计算,这通常会得到改善的结果,如图2所示。
Template Docking

Figure 2. 左: 25个分子对接到PERK活性位点(PDB: 4G31);右: 4G31配体(浅绿色)作为模板进行的Template docking结果

其他新增功能

Flare V3还将提供分子动力学模拟、共价分子对接、基于配体的叠合等功能,还将与Blaze虚拟筛选平台整合。

联系我们

更多的Flare V3以及Cresset产品特性介绍,请阅读Mark Mackey的演讲稿