CONFLEX应用案例第二期

–芪类寡聚物脱氢反应:实验与理论ECD谱确定绝对构型

文献来源

Tetsuro Ito, Tatsuo Nehira. Dehydroxylation of stilbenoid oligomers: absolute configuration determination via comparison of experimental and theoretical electronic circular dichroic spectra. Tetrahedron Letters 55 (2014) 314–318.

摘要

白藜芦醇是茋类化合物的一个关键砌块(building block)。由于它多样的生物活性,包括肿瘤化学预防活性和抗衰老作用,引起了广泛关注。茋类化合物通常在一些植物系的白藜芦醇寡聚物(ResOligos)中发现。随着ResOligos及其引人注目的生物活性被陆续报道,它们的结构解析变得越来越重要。

ResOligos的结构解析通常采取NMR技术确定其原子连接。但是,ResOligos存在手性中心,NMR技术仅能够确定其相对构型。为了确定其绝对构型,Tetsuro Ito及其同事采用广泛使用的实验与理论电子圆二色谱(electronic circular dichroism,ECD)比较分析的方法。构象分析是理论计算ECD的一个重要过程,然而,在该过程中,他们发现产生的构象太多,难以全部进行高精度的计算。为了解决该难题,作者采用一种混合的化学关联方法,即首先对目标分子进行脱氢反应,然后对脱氢产物进行构象分析,通过确定产物的绝对构型从而推测目标分子的绝对构型。为了检验该方法的可行性,作者还首先采用两个绝对构型已知的ResOligos进行模拟实验。验证结果表明,该方法简单可靠,与报道的结果相一致。

计算步骤

方法检验

1.脱氢反应

对化合物1a的三氟甲烷磺酸酯使用Mori等人报道的Pd/C-Mg介导的脱氢反应,得到脱氢产物1c;对另一个化合物2a以4a为起点采用类似方法得到脱氢产物4c,再转化为2c(图1)。

图 1. 白藜芦醇衍生物及其三氟甲烷磺酸酯和脱氢衍生物的结构

图 1. 白藜芦醇衍生物及其三氟甲烷磺酸酯和脱氢衍生物的结构

2. 构象分析

使用CONFLEX 6在MMFF94S力场下对化合物1c和2c进行构象分析,分别得到2个稳定构象。

3. 结构优化

使用Gaussian 09在B3LYP/6-31G(d)理论水平下进行结构优化计算。

4. 能量计算

对优化好的结构,采用时间依赖的密度泛函(TDDFT)方法,在B3LYP/TZVP理论水平下计算能量。

5. 玻尔兹曼校正

将旋转强度转化为高斯型曲线,获得ECD谱,再根据玻尔兹曼分布,对各个构象的图谱进行叠加,得到加权ECD谱。

6. 图谱比较

与实验ECD谱比较,确定1c和2c的绝对构型,结论与报道的相一致(图2)。

图2,脱氢产物1c(a)和2c(b)的实验和计算ECD谱

图2,脱氢产物1c(a)和2c(b)的实验和计算ECD谱

实际应用

采用上述经过检验的方法,对化合物3a进行结构确证。通过确定其脱氢化合物3c的绝对构型,推测3a的绝对构型(图3)。
图 3. 脱氢产物3c的实验和计算ECD谱

图 3. 脱氢产物3c的实验和计算ECD谱

结论

通过比较实验和理论计算的ECD谱,能够有效地确定化合物的绝对构型。在ECD计算过程中,构象分析是关键的一环。采用CONFLEX 6程序能够地获得化合物的所有构象及其分布比例,从而为ECD计算提供有效的初始结构。采用混合的化学关联方法,对目标化合物进行结构简化,能够有效地减少构象数目,从而减少计算量及计算误差。另一方面,依据玻尔兹曼分布对各个构象的ECD谱进行加权叠加,能够获得与实验ECD谱一致的良好结果。

 

亮点

采用混合的化学相关方法,对目标化合物采用脱氢反应进行结构简化,从而有效地减少构象数目及计算量;

采用CONFLEX进行构象分析,为Gaussian进行ECD计算提供有效的初始结构;

依据玻尔兹曼分布对各个构象的ECD谱进行加权叠加,获得与实验非常相似的图谱,提高结构确证的准确度。

关键软件与技术

CONFLEX的构象分析技术、Gaussian 09的TDDFT计算及玻尔兹曼加权叠加技术。

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