CONFLEX-GAUSSIAN联用: ECD计算辅助立体化学结构确证

ECD计算简介

ECD计算辅助立体化学结构确证以经被化学家们所接受,并用到日常工作中。这项工作的核心是:化合物构象分析与ECD计算。

流程介绍

墨灵格信息科技为大家提供CONFLEX+Gaussian方案来完美实现这个过程,下面为大家举个例子解释ECD计算的要点。
ECD Workflow

背景

右旋美托咪啶(Dexmedetomidine):普利斯德(Precedex)如图1结构所示。

右旋美托咪啶

图1,Dexmedetomidine

这是美托咪定(medetomidine)(D-型),有一个咪唑骨架,是一个高强度和高选择性的高中枢a2 肾上腺素受体激动剂(high central a2 adrenaline receptor agonist)。它通过激动中枢神经a2受体来抑制交感神经的刺激传递,且有镇静作用。我们之所以用这个分子作为CD/UV光谱计算的例子,因为它具有最简单的化学结构。

CONFLEX进行构象分析

首先,用CONFLEX在MMFF94S力场进行构象搜索,结果找到含有6个R型和6个S型的构象异构体。下面是这些构象异构体进行CD/UV光谱计算的结果。

R型分成两组(R2、R3)和(R1、R4、R5、R6),两组的CD光谱正好相反。但是,R2和R3的分配系数占具优势,因而整个CD/UV光谱形成一个头顶凸面。S型也分成两组(S2、S3)和(S1、S4、S5、S6),他们的CD光谱是相反的。但是S2和S3的分类比例相对总体分布来说占具优势,因此总体CD/UV光谱形成一个底部凸面。考虑两者的总体分配率后,CD/UV光谱的结果与LS1(All)所示UV光谱完全一样。但是,CD光谱是一种R型和S型取向相反的光谱。这表明监测CD光谱的时候需要对两者分开操作。

No.ID Conf ID. Steric E
(kcal/mol)
ΔE
(kcal/mol)
Distribution
(%)
R1 2 48.8457 0.0000 47.0162
R2 5 49.1525 0.3068 28.0111
R3 3 49.2567 0.4110 23.4962
R4 1 51.2498 2.4041 0.8129
R5 4 51.3723 2.5266 0.6611
R6 6 54.6699 5.8242 0.0025

表1,R构型的构象分析结果。每个构象分别站一定的比例,它们都对ECD做出贡献。

Gaussian进行ECD计算

用Gaussian分别对6个构象进行ECD计算,得到6个ECD图谱,见图2。

ECD图谱

图2, R构型化合物用CONFLEX进行构象分析,获得6个构象,分别计算其UV与ECD。发现,不同的构象计算得到的UV都是一样的,但是ECD图谱却不一样。

玻尔兹曼平均获得ECD图谱

鉴于6个构象对观测到ECD都有贡献,对6个构象ECD图谱进行加权平均,模拟出最终的ECD图谱,见图3。

R_LS1 ECD图谱

图3,按构象分布进行加权平均过的最终图谱。

同样的道理,我们可以用每个构象的吉布斯自由能来计算ECD, 再计算加权平均后的图谱。将计算获得的R,S两个对映异构体计算ECD与实验ECD结果进行比较,可以判断化合物的绝对构型。

总结

操作步骤

1, 用CONFLEX进行精准的构象分析,进一步用Gaussian进行结构优化、构象聚类,得到构象分布;

2,Gaussian 09对每个构象进行ECD计算;

3,根据构象分布,进行加权平均获得最终的ECD图谱。

用到的软件

CONFLEX: 构象分析

GAUSSIAN 09:结构优化与ECD计算

 

相关资源

1, 《ECD计算与药效团建模培训班》:http://www.molcalx.com.cn/会议与活动/第一届量化计算与药物设计实用技术培训班/

2, 《ECD计算培训》:http://www.molcalx.com.cn/ecd计算培训

3, 《Gaussian教程–ECD计算》:http://blog.molcalx.com.cn/2016/05/23/gaussian-ecd-tutorial.html

应用案例

1,CONFLEX应用案例第一期:晶体结构预测与优化

2,CONFLEX应用案例第二期:芪类寡聚物脱氢反应:实验与理论ECD谱确定绝对构型

3,CONFLEX应用案例第三期:采用电子和振动圆二色谱与量化计算确定绝对构型

4,全部应用案例:http://www.molcalx.com.cn/category/conflex

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