CONFLEX应用案例第三期

–采用电子和振动圆二色谱与量化计算确定绝对构型

文献来源

Prasad L. Polavarapu, Jadwiga Frelek, Magdalena Woźnica. Determination of the absolute configurations using electronic and vibrational circular dichroism measurements and quantum chemical calculations. Tetrahedron: Asymmetry 22 (2011) 1720–1724.

摘要

通过化学反应产物的立体化学未必能在化学反应示意图上显示得一清二楚。比如,在最近的一些碳青霉烷有关的研究中,合成产物二烯化合物ii具有很强的反应性,在室温下与空气中的氧原子会发生自发氧化反应,最终转化环氧化合物1(图1)。化合物1带有3个手性中心(3、4和5位C原子),5位C原子的绝对构型可以通过反应路径和电子圆二色谱(ECD)的一个正的科顿效应(Cotton effect)来确定,但是要确定C3和C4的绝对构型,就不是一件容易的事了。对于这种情况的立体化学确证,一种简便方法的识别自然是极为需要的。

Prasad L. Polavarapu及其同事采用了三种不同的方法来解决这个问题:1、实验NOE测量;2、实验ECD谱测量及量化预测分析;3、实验振动圆二色谱(Vibrational circular dichroism,VCD)谱测量及量化预测分析。研究表明,NOE数据无法提供足够的证据来确定绝对构型,而ECD数据则不足以分辨两个可能的立体异构体。相反,VCD图谱分析能够对两个可能的立体异构体进行区分且对其绝对构型进行归属。

CONFLEX应用案例三,图1

图1,二烯化合物ii的合成及自发性氧化反应

计算步骤

1. 构建模型分子

为降低计算量,将化合物1中的TBDMS替换为三甲基硅氧基,分别命名为EP1和EP2(图2)。

 CONFLEX应用案例三,图二图二,用于理论预测的两个立体异构体

 

2. 构象分析

为避免构象遗漏,采用两个不同的基于分子力学的构象搜索程序CONFLEX和SPARTAN为EP1和EP2进行构象搜索。结果表明,两个程序的最低能构象相同,因此只选用CONFLEX程序获得的构象。

 3. 量化计算结构优化

使用Gaussian 09在B3LYP/6-31G*和B3LYP/aug-cc-pVDZ理论水平下进行两步气相结构优化计算。考虑到溶剂化效应,采用溶剂模型对各构象再次优化。由于ECD和VCD分别在乙腈和二氯甲烷溶剂中测得,因此,在进行ECD和VCD理论计算时,采用不同条件,即B3LYP/aug-cc-pVDZ/PCM(CH3CN)和B3LYP/aug-cc-pVDZ/PCM(CH2Cl2)(图3)。

CONFLEX应用案例三,图三

图三,在B3LYP/aug-cc-pVDZ/PCM(CH2Cl2)水平下优化的EP1和EP2的最低能构象

 

4. EA和ECD计算

在上述计算的基础上,采用TD-DFT方法在同样理论水平下计算电子吸收光谱(EA)和电子圆二色谱(ECD)。采用高斯展宽获得谱图,并依据玻尔兹曼分布获得加权ECD谱。

5. VA和VCD计算

类似地,在上述计算的基础上,在同样理论水平下计算振动吸收光谱(EA)和振动圆二色谱(ECD)。采用洛伦兹展宽获得谱图,并依据玻尔兹曼分布获得加权VCD谱。

6. 绝对构型确证

分析表明:1)EP1和EP2具有实验ECD谱所见的相似的ECD特征,因此,单凭ECD谱不能区分这两个非对映体,因而不能确定化合物1的绝对构型(图4);2)EP1和EP2在C=O伸缩区域(1850-1500 cm-1)的VCD谱均与实验VCD谱非常吻合,单凭这一点,不能区分两种构型(图5左);3)EP1在1500-900 cm-1区域的VCD谱与实验VCD谱非常吻合,而EP2的VCD谱在该区域有较大差异(图5右)。综合上述分析,可以确定化合物1的绝对构型。

CONFLEX应用案例三,图4

图4,EP1、EP2和实验EA和ECD谱的比较

CONFLEX应用案例三,图5

图5,EP1、EP2和实验VA和VCD谱在不同区域的比较

结论

在特定情况下,NOE和ECD谱均不足以区分立体异构体,采用对比实验和计算VCD谱的方法,可以有效区分,从而确定化合物的绝对构型。构象分析是ECD计算的重要环节,采用CONFLEX程序能够获得所有可能构象,保证ECD和VCD计算及玻尔兹曼加权平均的完备性。

亮点

  1. 采用多种方法(NOE、ECD和VCD)综合比较,确定化合物绝对构型,比单一方法更可靠有效;
  2. 采用CONFLEX进行构象分析,为ECD和VCD计算及玻尔兹曼加权平均提供完备的构象;
  3. 依据玻尔兹曼分布对各个构象的ECD和VCD谱进行加权叠加,获得与实验非常吻合的图谱,提高结构确证的准确度。

关键软件与技术

CONFLEX: 提供精准的构象分析技术

Gaussian 09:TD-DFT方法进行ECD与VCD计算

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