结合模式预测服务

结合模式预测

药物-靶点结合模式在分子水平展示药物如何与靶点发生相互作用,漂亮的展示不仅有助于与同事、同行进行技术交流,而且也是发表文章时的一项重要内容。无论是2D或3D展示方式,都需要一个前提:将配体对接到口袋里。因此,获得正确的对接结果是非常重要的。

结合模式预测不同于虚拟筛选

虚拟筛选的目标是搜索出数据库中与指定口袋具有互补性质的化合物(形状与性质互补),将活性化合物从非活性化合物中富集出来。虚拟筛选允许出现假阴性:一个已知活性化合物(虽然也是结合到对接靶点的口袋)可能会因为与已知口袋形状不匹配(因为诱导契合而具有不同的口袋形状)而在虚拟筛选中被遗漏掉。虚拟筛选期望命中与已知口袋结合但是骨架全新或作用更强的化合物。

结合模式预测的目标是找出指定化合物与指定口袋的结合方式;不允许出现假阴性。

假阴性是正常的,获得正确的结合模式预测结果需要一定的运气

结合模式预测需求通常如下:假设一个活性化合物与指定蛋白结合,根据指定的文献计算流程,帮助进行对接计算,给出结合模式并制作精美图片进行展示。好一点的情况是这个化合物已经与该靶点做过结合实验验证,更糟糕情况是认为可能是而寄希望结合模式预测会给予提示。

实际上,结合模式预测并非如看文献那么简单,您可以想象到一个诱导契合的场景:对于同一个靶点,比如PDE5酶,不同的两个药物比如西力士与伟哥,这两个药物结合都结合到PDE5的同一个口袋,但是结合口袋的形状稍有不同,这使得西力士不能被对接程序摆放到伟哥的结合口袋里。假设现在只有伟哥与PDE5酶的复合物晶体结构可以获得,无论你如何做对接计算,西力士的对接打分值总是很差–对接计算结果不能用来支持西力士与PDE5相互作用这个事实。对接打分很差并不意味着对接不好用:这是因为对接计算是为虚拟筛选而设计,识别出与指定口袋互补的化合物,通常口袋是刚性不变的,而配体是柔性的。因为PDE5与伟哥的结合口袋本来就是不适合容纳西力士,所以对接结果不能解释实验现象是很正常的。因而,正确的结合模式预测需要一定的运气:有一个与你化合物相匹配的口袋作为前提。

再比如,Gee C.L.等人(Enzyme Adaptation to Inhibitor Binding: A Cryptic Binding Site in Phenylethanolamine N-Methyltransferase J. Med. Chem.,2007,50:4845-4853. doi: 10.1021/jm0703385)发现,不同尺寸的抑制剂结合到同一个口袋里,会大大的该变这个口袋的尺寸(见图1)。

enzyme_adaptation

图1,酶口袋随着抑制剂的尺寸变化而变化

上图所述的例子,如果仅有左边那个小口袋的蛋白,右边那个大尺寸的抑制剂无论如何也是对接不进去,或者打分很差。问题就在于:我怎么知道打分差是因为这个化合物本来不应该与这个蛋白结合,还是所用的口袋不合适呢?显而易见,只有运气好到所用的口袋是对的时候,我们才能预测到正确出结合模式!

采用多蛋白构象进行结合模式预测让你有更好的运气

鉴于诱导契合现象的存在,有必要在对接前尽可能将全部的复合物结构收集起来,进行多蛋白构象对接计算以增加结合模式预测的成功率。同时将待预测化合物与指定靶点全部的配体进行分子形状比较,选择形状相似最高的配体对应的结合口袋作为最终的模式预测计算口袋。同时我们会在报告中给出待预测化合物与指定化合物的Gaussian形状相似性。

计算资源

国家超级计算深圳中心的计算资源

计算结果与报告生成

报告包含了如下内容:

  1. 对接计算方法学验证(精度与可用性)
  2. 分子对接打分结果:结合亲合力、极性相互作用、分子表面相似性(形状与性质分布)、分子形状相似性(纯Gaussian表面形状);
  3. 计算的pose与复合物结构里化合物的两者空间关系:是否占据同一个位置(分子形状相似性)
  4. 带测试化合物与复合物结构化合物的2D结构相似性
  5. 靶点的PDB代码,靶点名称,物种与UNIPROT编码
  6. 相互作用模式图片(pymol制作)
  7. 对接方法描述(英文或中文)
  8. 相互作用模式附图的解释(英文或中文)

业务流程

  1. 签署保密协议
  2. 提供必要的信息:靶点信息(UNIPROT ID或UNUIPROT AC,或AA序列,或PDB代码),结合位点(氨基酸编码或复合物晶体结构),待计算的化合物结构(sdf、mol或mol2等3D结构),是否已经确认该化合物能否结合与靶点进行结合?
  3. 双方确认委托信息无误,由墨灵格估算所需时间并提供报价
  4. 需方确认报价、并签字
  5. 完成委托内容,双方确认所需的结合模式图片样式与内容,并出具报告
  6. 付款
  7. 委托关系结束

费用与发票

根据计算时间收费,需要预估后报价,预付款后计算。

本业务需要签署技术服务合同,开具内容为技术服务费的发票。

注意事项

不接受没有复合物晶体结构的对接计算委托(除非委托时指定组成口袋的氨基酸残基列表);

不接受蛋白–蛋白对接计算委托;

无论结果如何,只要有计算、文献阅读都会产生费用;

此业务不同于虚拟筛选,虚拟筛选需另行报价。

相关业务

多靶点分子对接计算(反向对接):http://www.molcalx.com.cn/inverse-docking

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