Cresset应用案例第一期

用SPARK10.3创造具有自主知识产权的DPP-IV抑制剂

前言

新发布的SPARKv10.3带来新的片段数据库和新的高级过滤功能可以用来控制结果的化学和物理化学性质的空间。在本案例中我们在一个二肽基二肽酶IV抑制剂( Dipeptidyl Peptidase IV, DPP-IV) 的搜索中应用这些新功能特性,您可以了解到如何用SPARK快速的生成新的DPP-IV抑制剂,并设计出各种性质良好的、具有自主知识产权的新化合物。

实验部分

Ligand from 1X70_Spark DPP4 Case study
我们下载PDB文件1X70,用SPARK v10.3 读入,用蛋白导入工具,文件被分成为配体和蛋白的排斥体积(仅保留其中A链)两个部分。我们选择配位的头部作为要被替换的部分,然后选择搜索chembl_common、Very Common, Common, Less Common与Rare Database数据库。

 

DPP4_case_study_databases
在开始“Accurate but slow”实验之前,我们将几个参数进行了修改。在Score标签页可以限制一下结果的数量,这里设为200,减少梯度截断值为0.1kcal/mol/A以改善最终分子的优化结果。接着,在’Size Criteria‘标签页将片段可允许的旋转键数设为3。

 

DPP4 case study_ScoringDPP4 case study_Size criteria
最后,我们用”Advanced Filter”标签来控制最终生成分子的性质以便我们仅要那些logP为1-3.5,TPSA为40-90的分子。为了以后还继续用这个设置,可以将设置保存下来,比如“top200_acc_min_filt”

 

DPP4 case study_Advanced filters
DPP4 case study_Save process settings

计算

用Cresset Engine Broker将计算从笔记本分布到Cresset Linux集群上。用20个CPU不到30分钟计算完毕。

结果

我们用平铺视图来查看结果。将打分值、分子量、LogP、TPSA与2D相似性用八卦图展示出来,并展示了排名、数据库来源以及不稳定标记,下图展示了前三十个结果的屏幕截图。

DPP4_case_study_tile_results
 

头两个结果与提问式属于同系物(其中一个已知有nM级活性的抑制剂),这是一个很好的验证,这说明计算实验设置合理。接下来的几个3-oxo-piperazine也是已知DPP-IV活性的骨架。

令人感兴趣的是,SPARK推荐出的排名第6的3-oxo-tetrahydro-imidazopyrazine与起始分子非常不一样,它具有优良的性质(在八股图里,阴影区域面积小)。这也是一个已知的pIC50为 5.9的DPP-VI抑制剂。排名第9的分子为初始分子的开环化合物,排在第10的1,4-diazepanone,这又是一个已知的DPP-IV活性化合物。接下来的几个结果与已知的DPP-IV活性化合物骨架相似。

接着往下看,排序29的一个化合物具有新的骨架,3,4-dihydro-1h-pyrido [1,2-a] pyrazin-6-one,它在DPP-IV活性化合物里没有出现过。这个化合物看起来很有趣,因为它具有良好的性质以及进一步改进的空间。根据表单,可以发现,该片段赖在”Common”数据库,并且可以买的到。

DPP4_case_study_result_29
SPARK计算结果截屏:比较排名29的化合物(右边)与初始化合物(左边)会发现杂环部分有负的静电势出现。
 

结论

这些结果表明:SPARK只需30分钟不仅可以找到许多”已知“的骨架替代,不仅能够创造出性质理想的活性化合物,而且还能生成结构全新具有自主知识权的新化合物。通过平铺视图,你可以轻而易举且迅速地找到最理想的计算骨架或侧链替换结果。

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