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真实世界的药物设计

真实世界的分子设计

罗氏的科学家们分享了一系列小分子药物发现案例,在这些案例中计算方法前瞻性地影响了罗氏的研究项目,目的是凸显那些能够实际带来附加值的方法。本文简述了应用于各种酶和受体的方法和技术,其中大多数是关于对分子构象和相互作用知识恰如其分的应用:填充亲脂性口袋以获得亲和力或选择性、添加极性取代基、骨架跃迁、SAR转移、构象分析和分子叠合。其中一个案例是序列驱动的集中筛选,阐明了适当的信息预处理是如何使高效地利用先验知识成为可能。他们的结论是,使化学家能够专注于化学空间中有希望的区域的定性陈述往往比定量预测更有效。

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反应设计

Gaussian案例 | 嘧啶与炔烃环加成反应的理论设计

目前大多数计算研究还局限在理解现有的实验现象上,将计算化学作为一个手段,在研究初期提供定量的指导还并不多见,为了探究这种可能性,我们介绍了一篇2019年Blanchard课题组发表在JACS上的工作,我们将采用一种问题导向的策略逐步趋向目标的实现,并阐明如何利用理论计算实现一个反应的设计:嘧啶与炔烃的环加成反应。

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Flare Viewer Gird视图

Flare Viewer: 免费、高质量的药物设计视图工具

利用强大的分子可视化技术和Cresset久经考验的静电技术可以深入了解蛋白质-配体复合物结构,通过高质量的图形和交互式分析可以有效地传达您的想法。Flare Viewer是基于结构药物设计软件Flare的免费许可组件,它是一款先进的分子可视化工具。在Flare Viewer中您可以使用免费的组件。

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Flare V3正式发布

Flare™ V3正式发布–包含FEP与新的工作流

FLARE V3正式发布,新特性包括可靠、充分验证的自由能微扰(FEP)计算;多种分子对接(Docking)方式,包括共价对接、模板对接,提升性能的Lead Finder分子对接;整合了Forge的基于配体的叠合,可以进行构象搜索、基于场、形状与子结构叠合;还提供了分子动力学模拟以及100多个新功能与改进。

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氢键与卤键的计算

Gaussian教程 | 氢键与卤键的计算以及BSSE校正

本文介绍了氢键(H-Bond)、卤键(X-Bond)、分子间相互作用能以及基组重叠误差(BSSE)等相关概念。并以HF与NH3形成的氢键和IF与NH3形成的卤键为例,详细演示了如何利用Gaussian程序中的CP校正方法修正基组重叠误差(BSSE),以获得更精确的分子间相互作用能。

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选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

大量致力于JAK激酶抑制剂的发现工作最终将几种化合物推进到临床开发并有两个被FDA批准。尽管在过去20年中付出了巨大的努力,但是高选择性的JAK3抑制剂一直未能找到。辉瑞公司的研究人员经过巨大的努力发现了首个口服活性的JAK3特异性抑制剂,其通过与JAK3特有的残基CYS-909共价相互作用实现JAK同工酶选择性抑制。JAK3酶共价抑制剂设计的难点在于其具有相对快速的再合成速率,因此要求该酶的共价抑制剂不仅具有合适的药动学性质(pharmacodynamics properties)而且还要将不希望的脱靶反应性限制到最小范围。本研究的努力最终发现了化合物11(PF-06651600),不仅具有体内活性而且清除率较低。鉴于化合物11的有利药效和安全性,该化合物进入临床研究评价阶段。

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水分子的卤键替换策略

水分子的卤键替换

在基于结构的药物设计领域中,蛋白质电负性原子与配体卤素原子之间的卤键相互作用日益受到关注。本文的研究者分析了配体卤原子和蛋白主链羰基之间的特征性卤键相互作用的晶体结构的结合位点水性质,发现:1)参与卤键相互作用的卤原子在配体结合后经常替换计算出的结合位点的水;2)卤键相互作用的优势方向与这些被取代的水的取向很好地吻合;3)被卤素替换后形成与不形成卤键相互作用的水表现出不同的能量特性;4)替换计算的结合位点水有助于形成有利的卤键相互作用。这为如何在理性药物设计中利用卤键与蛋白主链羰基的相互作用提供了实用的方法。

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Alex等人的深度学习药物设计流程

用SPARK基团替换策略重现深度学习DDR1抑制剂的发现

本文以DDR1抑制剂Ponatinib为起始化合物,用SPARK对其进行了基团替换计算实验。结果表明,SPARK在不到10分钟的时间内完成了计算,不仅获得了Alex等人采用深度学习生成化合物1的甲基哌嗪衍生物,而且该类化合物被SPARK打分后排序靠前(排名第一)。这说明SPARK比起深度学习在使用上可以更加简单、直接地获得目标化合物。

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