Category Archives: drug design

Flare Viewer Gird视图

Flare Viewer: 免费、高质量的药物设计视图工具

利用强大的分子可视化技术和Cresset久经考验的静电技术可以深入了解蛋白质-配体复合物结构,通过高质量的图形和交互式分析可以有效地传达您的想法。Flare Viewer是基于结构药物设计软件Flare的免费许可组件,它是一款先进的分子可视化工具。在Flare Viewer中您可以使用免费的组件。

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选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

大量致力于JAK激酶抑制剂的发现工作最终将几种化合物推进到临床开发并有两个被FDA批准。尽管在过去20年中付出了巨大的努力,但是高选择性的JAK3抑制剂一直未能找到。辉瑞公司的研究人员经过巨大的努力发现了首个口服活性的JAK3特异性抑制剂,其通过与JAK3特有的残基CYS-909共价相互作用实现JAK同工酶选择性抑制。JAK3酶共价抑制剂设计的难点在于其具有相对快速的再合成速率,因此要求该酶的共价抑制剂不仅具有合适的药动学性质(pharmacodynamics properties)而且还要将不希望的脱靶反应性限制到最小范围。本研究的努力最终发现了化合物11(PF-06651600),不仅具有体内活性而且清除率较低。鉴于化合物11的有利药效和安全性,该化合物进入临床研究评价阶段。

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Field QSAR

QSAR Models

本文总结了Forge的QSAR建模的方法:定量与定性的方法。其中定量的方法包括:Field QSAR,机器学习方法;定性方法包括:Activity Atlas与Activity Miner。Field QSAR、Activity Atlas与Activity Miner可以建立解释性模型,用于指导分子设计;而机器学习方法仅是预测模型、不能指导分子设计。此外,机器学习模型不仅可以用来建立回归预测模型,还可以采用分级数据建立分类预测模型。

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药效团识别流程

FieldTemplater

FieldTemplater药效团识别的假设是:两个分子以相似的结合模式(相互作用方式)结合到蛋白的同一个结合位点,因此化合物应该有高度相似的场点模式。FieldTemplater因此遍历一组配体的构象空间、并识别其公共场模式。多个结构多样化合物的场模式很可能就解释了这些化合物与靶标的结合模式。

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Lead Finder workflow

Lead Finder

Lead Finder是一款全新的分子对接软件,其设计的目的是用来满足计算化学家和药物化学家在药物发现过程中的需求,可以用于(1)虚拟筛选哪发现全新的先导化合物;(2)对活性化合物的高富集能力设计集中库;(3)预测活性化合物的3D结构;(4)快速地评估新设计的分子是否与结合位点匹配。

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吡啶的静电场

Cresset的核心技术

Cresset核心技术为XED力场在设计新的小分子生物活性化合物中的应用。XED方法通过复杂的原子描述来模拟远离原子中心的电荷,从而改进了传统的分子力学。它能够详细地描述静电并重现分子间相互作用,正确地模拟了取代基对芳香族化合物的效应、电荷密度变化以及小分子、水和蛋白质之间的分子间相互作用。

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AutoT&T

AutoT&T 2.0-高效的药物分子从头设计软件

AutoT&T(Automatic Tailoring and Transplanting)是一款具有我国自主知识产权的药物分子设计软件,可以实现先导化合物的自动构建和结构优化等一系列功能。在基于靶标结构的药物分子设计中,该软件可以作为产生配体分子三维结构的强大工具,突破人脑思维和已有知识的限制,提供全新的设计灵感。该软件采用了结构拼接构建配体分子的全新思路,突破了传统从头设计方法(De Novo Design)需要使用预制片段库(fragment library)的做法,执行效率是传统从头设计方法的10倍以上,且能产生结构多样性更好、成药性更强的分子设计方案。该软件还可以实现多线程先导化合物优化、共价结合配体分子的设计等特殊功能。另外,用户可以根据选定的靶标蛋白,灵活选择个性化的参考分子库,进一步提高分子设计方案的合理性。

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FLARE 基于结构的设计软件

FLARE

Flare V2是Flare的最新版本,一款开创性的基于结构的药物设计软件。Flare V2包含了:1)蛋白结构准备;2)蛋白静电相互作用势分析;3)静电互补性打分;4)WaterSwap结合自由能计算;4)3D-RISM水分子的位置值与稳定性计算;5)分子对接;6)Pyhton API任务自动化与自定义工作流。

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