Category Archives: blog

氢键与卤键的计算

Gaussian教程 | 氢键与卤键的计算以及BSSE校正

本文介绍了氢键(H-Bond)、卤键(X-Bond)、分子间相互作用能以及基组重叠误差(BSSE)等相关概念。并以HF与NH3形成的氢键和IF与NH3形成的卤键为例,详细演示了如何利用Gaussian程序中的CP校正方法修正基组重叠误差(BSSE),以获得更精确的分子间相互作用能。

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选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计

大量致力于JAK激酶抑制剂的发现工作最终将几种化合物推进到临床开发并有两个被FDA批准。尽管在过去20年中付出了巨大的努力,但是高选择性的JAK3抑制剂一直未能找到。辉瑞公司的研究人员经过巨大的努力发现了首个口服活性的JAK3特异性抑制剂,其通过与JAK3特有的残基CYS-909共价相互作用实现JAK同工酶选择性抑制。JAK3酶共价抑制剂设计的难点在于其具有相对快速的再合成速率,因此要求该酶的共价抑制剂不仅具有合适的药动学性质(pharmacodynamics properties)而且还要将不希望的脱靶反应性限制到最小范围。本研究的努力最终发现了化合物11(PF-06651600),不仅具有体内活性而且清除率较低。鉴于化合物11的有利药效和安全性,该化合物进入临床研究评价阶段。

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Duvelisib与PI3Kγ的相互作用

OpenEye案例 | 和记黄埔与强生发现、优化强效、高选择性PI3Kgamma/delta双重抑制剂

喹唑啉酮是选择性PI3K-gamma与delta抑制剂的公共片段,在本研究中作者开发了一种电子密度模型,用片段替换软件BROOD成功地识别出喹唑啉酮的新型替代物吡咯并三嗪酮。在分子对接的指导下,使用新的环状连接臂将该新型特异性片段与抑制剂的铰链结合区连接。进一步针对铰链区进行了SAR优化发现了候选化合物26,它是一种高效、选择性的PI3Kγ/PI3Kδ双重抑制剂,在临床前物种中具有有利的DMPK特性。

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苯丙氨酸类

PickR用于氨基酸侧链的设计

PickR最早由诺华与Cresset合作开发挑选DNA编码库(DEL)的构建块(Building Block,BB)而设计的。PickR将Novartis的方法规范化为一个新的计算工具。用于选择结构多样的试剂并合并到化合物库中。与其他方法不同,PickR使用分子的静电和形状性质来生成描述符矩阵作为结构多样性选择的基础。在过去几年中,PickR方法广泛地应用于多种类型的化合物库设计,并赢得了良好声誉。本文提供了一个用PickR设计多样氨基酸侧链库的算例以展示PickR的性能。

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化合物3、4叠合到4Z3V

比较BTK抑制剂的配体与蛋白静电势

Flare是Cresset的基于结构药物设计软件,在本文中它内置的蛋白相互作用势分析方法用于计算BTK激酶活性位点里精细的静电特征。相互作用势图用于比较几个精选的BTK配体以详尽地了解配体结合的构效关系(SAR)。FLARE里的3D-RISM分析也用来研究了BTK活性位点里结晶水分子的分布稳定性。

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